核仁是细胞内最大的无膜生物分子凝聚体，由纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）和颗粒组分（GC）三层亚结构组成，是核糖体合成的核心场所。当细胞遭遇 DNA 损伤、转录抑制等应激时，核仁结构会外翻，形成暗核仁帽（dark nucleolar cap, DNC）。既往研究发现，核仁可依靠蛋白的电化学特性建立不依赖 ATP 质子泵的 pH 梯度，从而维持凝聚体的结构与功能稳态。经典核斑剪接因子 SRSF1 过去被认为仅参与 mRNA 剪接，至于其是否参与核仁应激响应、是否调控凝聚体 pH 微环境，此前尚无相关报道。

2026 年 9 月 28 日，学院王波团队在 Nature Chemical Biology 在线发表了题为 “SRSF1 modulates the dark nucleolar cap pH to restore nucleolar integrity and function” 的研究论文，初步阐明了 SRSF1 调控核仁应激稳态的全新机制。研究证实，在 rRNA 合成受阻的应激条件下，SRSF1 会从核斑特异性迁移至 DNC，而不是富集于常规核仁亚区，且该现象普遍存在于多种肿瘤细胞中。SRSF1 的 N 端 RRM1 结构域是其定位于 DNC 的核心元件；应激条件下，SRSF1 还可与核仁解旋酶 DDX18 形成复合物，这是 SRSF1 转运至 DNC 的重要条件。进一步研究发现，DNC 具有独特的碱性 pH 微环境，与核斑及其他核仁亚区的理化特性完全不同。SRSF1 及其家族成员能够维持 DNC 的碱性微环境，而 C 端精氨酸/丝氨酸富集（arginine/serine-rich, RS）无序结构域的高净正电荷是介导 DNC 碱化的关键，并且该功能独立于其经典的 RNA 剪接作用。SRSF1 缺失会导致应激后核仁结构重塑异常、rRNA 加工受阻以及 DNA 损伤累积，只有携带完整高正电荷 RS 结构域的 SRSF1 才能修复上述缺陷。团队基于该特征合成的高正电荷 RA 串联多肽，可特异性靶向核仁，有效修复核仁应激损伤并恢复 rRNA 加工功能。

综上，本研究首次揭示经典剪接因子 SRSF1 依靠蛋白一级序列的电荷特征，调控生物大分子凝聚体 pH 梯度的形成。该工作拓展了生物凝聚体 pH 调控模型，再次证实生物凝聚体 pH 梯度由蛋白固有的带电氨基酸序列决定，同时也揭示了 RS 结构域的全新非剪接功能。

王波团队长期聚焦生物凝集体相分离与电荷调控机制。此前，团队在 Molecular Cell 发表研究，阐明 SRRM2 磷酸化电荷块调控核斑融合的分子机制。本次工作进一步延伸至应激下 DNC 的 pH 电荷调控，系统建立了“蛋白电荷—凝聚体理化特性—细胞应激稳态”的研究体系。

厦门大学生命科学学院博士生马绥斌（已毕业）、硕士生郭杰睿（已毕业）为共同第一作者，硕士生詹翔、博士生吴凡、硕士生杨朔（已毕业）为本研究做出重要贡献。王波教授为通讯作者。厦门市第五医院黄超群为本研究提供了关键实验技术支撑。本研究获得国家自然科学基金、福建省自然科学基金等多项资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02316-9

（图/文 王波团队）