高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）已成为全球性代谢疾病，患病率超过14%，而且逐年升高和年轻化趋势，是痛风、肾结石、心血管疾病及慢性肾病的独立危险因素，严重危害人类健康。诱发因素主要有遗传、环境污染暴露、饮食生活方式等，而且目前临床常用药物存在肝损伤、超敏反应、心血管风险等局限性，亟需探寻新靶点和新策略。

2026年9月23日，学院左正宏、何承勇团队在Science Translational Medicine在线发表了题为The guanine nucleotide exchange factor Rin-like is a repressor for renal uric acid excretion in human and mouse的研究论文。该研究首次鉴定出RINL（Ras and Rab interactor-like）是肾脏尿酸排泄的负调控因子，其过表达或功能获得性突变（人P139S/小鼠P140S）通过激活RAB5C促进尿酸转运蛋白ABCG2内吞和溶酶体降解，从而抑制尿酸排泄。研究还发现四氢姜黄素（tetrahydrocurcumin）可直接结合RINL并促进其蛋白酶体降解，在多种高尿酸血症小鼠模型（黄嘌呤氧化酶抑制剂诱导模型、模拟人类尿酸酶突变的Uox基因条件性诱导敲除模型以及重症疟疾、慢性肾病继发高尿酸血症模型）中显著降低血尿酸、改善肾功能，为高尿酸血症的治疗提供了全新候选分子。

该研究通过对一个高尿酸血症家系的全外显子测序，鉴定出RINL（c.415C>T，P139S）为新的致病突变。功能研究表明，P139S突变增强了RINL蛋白稳定性（逃逸蛋白酶体降解），在肾小管上皮细胞中过表达该突变体可显著降低细胞外尿酸、升高细胞内尿酸。小鼠mRINL同源点突变（P140S）敲入模型也表现出血尿酸升高、尿尿酸和FEUA下降及肾小管扩张；与之相反地，在RINL敲除人肾小管上皮细胞HK2、全身性及肾小管条件性敲除小鼠中，尿酸排泄增强，血清尿酸降低。这些证据表明RINL是肾脏尿酸排泄的负调控因子，功能性点突变或者过表达会诱发高尿酸血症。

机制上，RINL作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与RAB5C直接结合并促进其GTP结合（活化）形式；活化的RAB5C与尿酸外排转运蛋白ABCG2发生相互作用，加速ABCG2从肾小管上皮细胞的顶膜内化，并转运至早期内体及溶酶体进行降解，从而减少ABCG2在肾小管上皮细胞顶膜上丰度，抑制尿酸排泄。在RINL敲除HK2细胞、全身性及肾小管条件性敲除小鼠中，ABCG2蛋白水平均显著上调。相比之下，RINL在肠道表达极低，敲除RINL不影响肠道ABCG2表达及粪便尿酸排泄，表明该调控具有肾脏组织特异性，不影响肠道的尿酸排泄。

基于分子对接、细胞实验和微量热涌动实验，研究人员从1500余种天然产物中筛选出四氢姜黄素，该化合物特异性结合RINL（关键位点Leu456等），诱导RINL蛋白结构不稳定并通过蛋白酶体途径降解。在HK2细胞中，四氢姜黄素处理可降低RINL、恢复ABCG2表达，从而剂量依赖性地促进尿酸分泌，且该效应在RINL敲除细胞中消失。在黄嘌呤氧化酶抑制剂诱导、肝脏Uox特异性敲除（模拟人类尿酸酶缺失）、重症疟疾（Plasmodium yoelii 17XL）继发及慢性肾病（叶酸或UUO诱导）等多种小鼠高尿酸血症模型中，四氢姜黄素灌胃均能显著降低血尿酸、肌酐和尿素氮，增加尿尿酸排泄及FEUA，减轻肾小管损伤并延长重症疟疾小鼠生存期。该研究证实了RINL在尿酸排泄中的关键调控作用，抑制或者靶向降解RINL可能是高尿酸血症精准治疗的一种全新策略。

综上，该研究发现了RINL是肾脏尿酸排泄的全新的负调控因子，揭示了RINL作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，通过激活RAB5C促进尿酸外排蛋白ABCG2的内吞及溶酶体降解，从而抑制肾脏尿酸排泄；功能获得性突变通过逃逸蛋白酶体降解而增强蛋白稳定性，加重排泄障碍并导致高尿酸血症。该研究筛选发现了四氢姜黄素是RINL高效降解剂，能够特异性结合RINL并诱导其蛋白酶体降解，在多种高尿酸血症小鼠模型中显著降低血尿酸、改善肾功能并延长生存期。该研究为高尿酸血症的精准治疗提供了全新靶点与候选防治分子，在传统降尿酸药物（XOD抑制剂、URAT1抑制剂）以外开辟了新方向，具有良好的临床转化前景。

厦门大学生命科学学院博士生韩长顺、何承勇教授和厦门大学附属第一医院肾内科胡伟平主任为论文共同第一作者，厦门大学生命科学学院/附属翔安医院左正宏教授、何承勇教授为本论文共同通讯作者。本研究也得到了厦门大学生命科学学院邓贤明教授、王波教授、张宸崧教授、李剑副教授，以及厦门大学附属翔安医院李长贵教授、王威教授等团队的支持与帮助。厦门大学生命科学学院博士生陈致远、丁小艳、叶凌霄、朱思浩、王子榛、张富聪，硕士生钟霖、庄书妮、张妍、郭贻涛、任英毅，本科生彭天云、李子璇等对该研究也做出重要贡献。本文受到国家自然科学基金（32571506、22376174）和福建省自然科学基金杰出青年基金（2025J010004）的资助。

原文链接：https://www.science.org/eprint/68ZV8MS8YHR7Z99TTBY3/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scitranslmed.aed1866.

（图/文 左正宏/何承勇团队）