大量研究致力于探讨营养素缺乏可能导致的健康问题。然而，随着生活水平的提高，现今大多数人的每日营养素摄入量已超过机体需求。关于营养素过量的健康效应研究主要集中于碳水化合物、脂肪和蛋白质三大营养素，而对于镁等含量较低但必需的营养素过量如何影响机体及其潜在作用分子机制，人们仍知之甚少。虽然膳食镁缺乏及低镁血症与感染、恶性肿瘤等多类疾病密切相关，但高水平镁离子的生理调控效应绝非低镁状态的“简单反向”，暗示其可能通过非经典酶辅助因子的全新调控机制发挥作用。

近日，学院王耿教授团队在《Cell Research》发表题为“Inhibition of a magnesium-sensitive double-stranded RNA clearance machinery boosts cancer immunotherapy”的研究论文，发现核糖核酸酶RNASET2是细胞响应高浓度镁离子（Mg²⁺）的关键作用靶点。高浓度的Mg²⁺特异性抑制RNASET2活性，造成线粒体双链RNA（mt-dsRNA）积累，进而激活胞质RNA介导的先天免疫，显著增强抗肿瘤免疫反应。通过AI辅助的结构与功能预测，研究者筛选并鉴定出一种仍保留部分RNASET2活性、但该活性不受镁抑制的突变体。在过表达该突变体的细胞和肿瘤中，镁诱导的免疫激活和抗肿瘤作用基本消失。

研究还发现，mt-dsRNA可能是许多肿瘤细胞中驱动胞质先天免疫反应的主要免疫原之一。既往聚焦于cGAS-STING通路的研究较少同时考虑或排除RNA感知免疫信号的变化。因此，在癌症研究中，胞质dsRNA介导的先天免疫反应至少应与DNA介导的先天免疫反应受到同等关注。需要注意的是，高镁的抗肿瘤作用也可能伴随一定的副作用。核酸介导的先天免疫长期过度激活与多种自身免疫性疾病相关。因此，镁对mt-dsRNA清除的抑制虽然可能增强抗肿瘤免疫，但也可能参与相关自身免疫性疾病的发生发展。

首先，研究团队通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库发现，核糖核酸酶RNASET2在皮肤黑色素瘤（SKCM）、结直肠癌（CRC）等大多数癌症类型中高表达。Kaplan-Meier生存分析还表明，RNASET2表达水平越高，癌症患者的总生存期越短。相比于RNASET2表达较高的肿瘤，RNASET2低表达的肿瘤中有更多的免疫细胞浸润。这些临床与病理数据共同表明：肿瘤细胞可能通过上调RNASET2的表达来抑制免疫细胞浸润，从而实现免疫逃逸。

进一步的分子机制揭示，RNASET2是限制mt-dsRNA积累的关键清除机器。结合转录水平分析、亚细胞定位、电镜观察以及J2抗体富集的dsRNA Pull-down等多层次实验发现，RNASET2缺失会导致mt-dsRNA异常积累并释放至胞质，进而被胞质RNA模式识别受体感知，导致下游I型干扰素（IFN-I）应答持续激活。在黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型中，敲低RNASET2可显著促进肿瘤组织内多种免疫细胞的浸润；在缺乏成熟T细胞的无胸腺裸鼠模型中，RNASET2敲低仍能有效抑瘤，证实其诱导的先天免疫反应本身即具备强大的抑瘤效能。为进一步验证抗肿瘤效应是否依赖mt-dsRNA介导的先天免疫反应，研究人员构建了RNASET2/MAVS和RNASET2/IFNAR1双敲低的B16F10细胞，以分别阻断dsRNA信号传导及I型干扰素应答。结果显示，敲低MAVS或IFNAR1抵消了RNASET2缺失带来的抑瘤效应。这一结果表明，RNASET2敲低诱导的抗肿瘤效应依赖“dsRNA感知–MAVS–IFN-I”信号轴的激活。

随后，研究团队利用AlphaFold结构预测与体外重构酶活实验，发现Mg²⁺能够特异性结合在RNASET2的催化活性位点，进而抑制RNASET2对线粒体RNA的降解活性。细胞实验表明，外源补充Mg²⁺可诱导与RNASET2敲低类似的表型。通过结构和功能预测，研究者找到了一个保留部分不受镁抑制活性的RNASET2突变体。在过表达这个突变体的细胞中，镁的免疫激活作用大部分消失，表明Mg²⁺主要通过特异性抑制RNASET2的核酸酶活性，进而促进mt-dsRNA积累并激活先天免疫反应。

最后，研究人员进一步探讨了高镁饮食能否在体内激活先天免疫反应并发挥抗肿瘤作用。结果显示，高镁饮食不影响小鼠T细胞的活化状态，但能够显著抑制肿瘤的生长速度，并增加肿瘤组织中免疫浸润水平。在过表达不受镁抑制RNASET2突变体的肿瘤中，镁的抗肿瘤作用大部分消失。通过饮食补充Mg²⁺同样能够在体内抑制RNASET2活性，进而激活mt-dsRNA介导的免疫反应并产生明显的抗肿瘤作用。该策略具有更好的可操作性和潜在的临床应用价值。

综上，这项研究系统阐明了“Mg²⁺–RNASET2–mt-dsRNA–先天免疫”这一调控轴，揭示了RNASET2调控mt-dsRNA稳态的分子机制，并证明高水平Mg²⁺可通过特异性抑制RNASET2活性促使mt-dsRNA异常积累，进而激活胞质RNA感知信号通路。此外，体内实验证实高镁饮食能够有效增强抗肿瘤免疫并遏制肿瘤进展。该研究首次建立了线粒体RNA稳态与肿瘤免疫微环境之间的机制联系，证明调控内源性dsRNA清除机制可作为激活抗肿瘤免疫的有效途径，也为靶向mt-dsRNA的肿瘤免疫治疗提供了新的靶点和策略。

图：镁离子抑制RNASET2介导的mt-dsRNA降解激活抗肿瘤免疫

厦门大学生命科学学院博士生张智荣、博士后张立孝为该论文的共同第一作者，王耿教授、王鹏程副研究员、吴思鹏助理教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（32450418、91949103、32071159）、卫健委国家科技重大专项（2025ZD0549800）、国家科技部重点研发计划（2017YFA0504600）和中国博士后科学基金面上资助（2026M792891）的资助与支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01301-0

（图/文 王耿团队）