原核生物通过流产感染（Abi）策略以个体牺牲阻遏噬菌体传播，II型毒素-抗毒素（TA）系统是执行该策略的主要武器之一；而VI型CRISPR-Cas13系统则通过RNA靶向及非特异性切割同样引发流产感染。近年来基因组学证据表明，II型TA系统与CRISPR-Cas系统在基因组上频繁相邻，提示二者可能存在功能关联，但这一物理共定位是否为直接的功能偶联，此前尚无实验证实。

2026年6月26日，刘亮团队与英国剑桥MRC分子生物学实验室（LMB）李雪岩博士合作，在Nature Communications在线发表研究论文，首次挖掘了一种由VI型CRISPR-Cas13a系统与II型TA系统HicAB形成的整合防御系统，并揭示其全新原核免疫机制。

研究团队系统分析含CRISPR-Cas13a的细菌基因组后发现，部分菌株中hicA与hicB之间插入了CRISPR阵列，形成hicA–CRISPR–hicB–cas13a–CRISPR的独特排列，暗示两套系统可能协同工作。

CCTA系统的基因排列特征

进一步研究发现，HicB与Cas13a在体内外均可形成复合物。二者单独表达时不抑制大肠杆菌生长，共表达则显著抑制生长并赋予广谱抗噬菌体活性，伴随rRNA、tRNA和mRNA的大规模降解。突变Cas13a催化位点后，RNA降解与抗噬菌活性依然存在；而单独提高HicB表达量即可引发类似效应，表明HicB才是RNA降解的直接执行者。

晶体结构显示，HicB以四聚体形式存在，其C端第102、103、104位赖氨酸为关键活性位点。Cas13a–HicB复合物结构进一步表明，两个Cas13a分子使HicB四聚体以“三明治”方式紧密排列，促使关键赖氨酸在空间上靠近，从而激活HicB的RNA降解活性。

经典HicAB系统中，HicB通过结合HicA活性中心抑制其毒性。研究证实，HicA对HicB的亲和力高于Cas13a，可通过竞争性结合抑制Cas13a对HicB的激活，确保静息状态下系统不被异常启动。

EMSA与MST实验表明，HicA、HicB及HicAB复合物均可结合crRNA，其中HicAB亲和力更高。冷冻电镜结构揭示，两个crRNA与两个HicAB异源六聚体组装为异源十四聚体，crRNA茎环结构被HicA识别并结合，中和其催化活性。这一发现揭示该系统兼具II型（蛋白类抗毒素）与III型（RNA类抗毒素）TA系统的混合特征。

研究团队将该整合系统命名为CCTA系统（CRISPR-Cas–toxin-antitoxin systems）。该研究突破了抗毒素功能仅限于“抑制”的传统框架，揭示了Cas13a可通过直接结合并重编程抗毒素HicB，使其获得RNA降解活性，协同触发流产感染以阻断噬菌体传播。同时，毒素HicA作为竞争性抑制剂防止HicB异常激活，crRNA亦发挥抗毒素功能。这些发现首次描绘出一个由Cas13a、HicB、HicA与crRNA协同构成的多层次免疫调控网络。同时，HicAB与crRNA的结合模式，也为RNA引导的核酸靶向工具开发提供了结构基础与新的设计思路。

CCTA系统的多策略防御模型

刘亮教授、陈霁云副教授、MRC分子生物学实验室李雪岩博士为本论文的共同通讯作者。厦门大学生命科学学院副教授陈霁云、2021级博士研究生黄玲珑、2023级博士研究生陈泓、MRC分子生物学实验室李雪岩博士为论文的共同第一作者。生命科学学院博士后林晓峰、陈莹，博士研究生郭晨旻、付国伟，硕士研究生刘熙参与了课题的研究。生物医学仪器共享平台吴彩明、吴雅颖，厦门大学化学化工学院陈建彬，生命科学学院科研服务中心范彬彬以及实验教学中心郑伟为本研究提供了重要的技术支持。本研究获得了国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室培育项目等经费的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74930-z

（图/文 刘亮团队）