NPM1突变是成人急性髓系白血病（AML）最常见的驱动变异，约占30-35%，其中80%为A型（TCTG四碱基插入）。该突变通过获得核输出信号并丢失核仁定位，导致蛋白发生胞质错位，由此得名NPM1c（NPM1 cytoplasmic mutant）。近些年的研究表明，NPM1c突变可入核发挥转录激活功能，上调HOXA、MEIS1等致瘤因子表达，从而驱动AML发生。然而，NPM1c缺乏可成药口袋，直接靶向突变型NPM1c仍是亟待解决的临床需求。

2026年6月26日，细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院/翔安医院陈兰芬与周大旺教授团队在白血病权威期刊Leukemia在线发表了题为Small interfering RNA-mediated silencing of mutant NPM1 suppresses acute myeloid leukemia via reversing KAT7 and p300-mediated histone acetylation的研究论文。该研究成功开发了一种能精准区分野生型NPM1并沉默突变型NPM1c的siRNA，并在细胞和小鼠体内系统评估了其抗白血病疗效。此外，研究进一步阐明了NPM1c突变通过表观遗传重编程驱动AML发生发展的新机制。

研究人员首先针对NPM1c的TCTG插入位点，设计了16种单核苷酸错移的siRNA文库，筛选出一种可在不影响野生型NPM1表达的前提下，特异性敲低突变NPM1c的先导序列。随后，通过设计包含2′-氟（2′-F）、2′-O-甲基（2′-OMe）及硫代磷酸酯（PS）修饰的27种化学修饰组合文库，成功获得了兼具长效性与高沉默活性的优化分子。体外实验证实，该siRNA能显著抑制AML细胞增殖与集落形成，并诱导细胞凋亡与分化。

机制研究进一步揭示，敲低NPM1c可显著削弱KAT7与p300在HOXA、MEIS1等经典靶基因调控区的占位，下调H3K14ac与H3K27ac水平，进而限制转录因子可及性并抑制NPM1c靶基因表达。在动物模型中，研究团队利用LNP包封技术，并结合预注射空LNP以饱和肝脏摄取的创新策略，成功将siRNA富集至脊柱/长骨等造血生态位。该疗法在NPM1c突变的细胞系来源异种移植（CDX）与患者来源异种移植（PDX）模型中均能够延缓白血病进展并延长生存期，且对非NPM1突变模型无响应。尤为重要的是，siNPM1c与临床menin抑制剂revumenib联用可产生较好的协同效应；即便在携带revumenib耐药突变（MEN1-M327I）的CDX模型中，siNPM1c单药仍能抑制增殖并延长生存，展现了其克服临床耐药的巨大潜力。

综上所述，本研究成功开发了可应用于体内治疗的、特异性靶向NPM1c突变的siRNA序列，证实了其在细胞及小鼠模型中的较好疗效，并阐明NPM1c通过招募乙酰转移酶KAT7和p300驱动AML发生的新机制，为NPM1突变型AML治疗提供了颇具潜力的新策略。相关核心技术已申请国内外专利。尽管在小鼠模型中取得了积极进展，该疗法仍面临若干关键挑战，包括siRNA化学修饰优化、免疫原性系统评估，以及LNP靶向递送效率的提升。团队期待与相关生物医药企业开展务实合作，共同探索该疗法未来的临床应用前景。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03014-0

（图/文 陈兰芬/周大旺团队）