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多项转录组图谱研究揭示哺乳动物细胞中同时存在着高度复杂的小RNA（<200 nt）转录组。在之前的研究中发现：存在数十万种新的人类小RNA，“RNA暗物质”的主要功能之一是作为功能性小RNA的前体（Science，2007，https://www.science.org/doi/10.1126/science.1138341)。由于一些已知的小RNA类（如miRNA）已被证明具有调节功能，因此在人类基因组中存在的大量新型小RNA中可能存在许多额外的调节分子。然而，大多数小RNA分子的生物合成途径、生物学功能和作用机制仍然未知。
为了验证大量新发现的人类小RNA是否存在功能，Philipp Kapranov团队在最新发表的研究中开发了一种用于发现新的经典miRNA的筛选方法，该方法设定了严格的双重验证标准：（1）通过经典的Drosha/DGCR8 miRNA生物合成途径在体内生成；（2）具有Drosha依赖性miRNA的正确二级RNA结构。通过进一步检测新的miRNA的体内Dicer酶切特征信号验证了这一筛选体现。基于该筛选方法，本研究仅在一个人类细胞系中就发现了2726个新的典型miRNA，其中大多数代表了新的miRNA家族。而相比之下，此前已知的人类miRNA总计仅有1914个。
尽管与已知的miRNA相比，新型人类miRNA的普遍缺乏进化保守性，但其中100个新型miRNA在远缘物种（如小鼠）中表现出保守性，还有数百个在灵长类动物的基因组中具有保守性。引人注目的是，新型miRNA在mRNA的外显子中显著富集，包括蛋白质编码区域。此前在所有1289个Drosha依赖的miRBase miRNA中，仅有52个被发现位于外显子中，而本研究中仅在一个人类细胞系中就发现了690个位于外显子的新型miRNA。同时，本研究中显示单个碱基对可能同时属于多个功能元件，比如发现了新型miRNA兼具蛋白质编码功能和miRNA调控功能。此外，按照本研究估计，人类基因组中仍有数万个miRNA有待发现。如此多的新的功能小RNA的存在表明，人类小RNA转录组中蕴藏着大量新的调控分子，为“RNA暗物质”中小RNA成分的功能复杂性研究指明了方向。
该研究近日以题为“The human genome encodes a multitude of novel miRNAs”在《Nucleic Acids Research》期刊在线发表，厦门大学生命科学学院的Philipp Kapranov教授、亓飞博士是该论文的共同通讯作者，高帆博士是该论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家基金外国资深学者研究项目等资助。
原文链接: https://doi.org/10.1093/nar/gkaf070
（文/图 Philipp Kapranov教授课题组）
