肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）作为一种进行性运动神经元退行性疾病，其分子机制研究近年聚焦于生物大分子凝聚体，尤其是应激颗粒与 TDP-43 凝聚体。这些凝聚体的理化调控机制尚未完全明晰，而 Hippo 信号通路作为细胞增殖、分化与凋亡的核心调控通路，虽已被证实与神经退行性疾病相关，但其是否直接参与调控 ALS 相关的应激颗粒及 TDP-43 凝聚体的动态过程，仍有待深入探究。

2025年6月20日，我院王波教授和郑燚明教授团队在Nature Cell Biology上发表了题为YAP maintains the dynamics of TDP-43 condensates and antagonizes TDP-43 pathological aggregates的研究论文。该研究首次揭示 Hippo 通路关键效应分子 YAP 可调节 TDP-43 凝聚体的动态平衡，维持其流动性，从而抑制病理性聚集体的形成，为 ALS 等神经退行性疾病的干预提供了新靶点。

研究团队以探索 Hippo 信号通路与应激颗粒的关联性作为研究起点。通过构建 Hippo 通路关键蛋白的敲入细胞系，观察到除 MST1 外，大部分 Hippo 通路蛋白均可定位到应激颗粒内。接着在敲除细胞系中研究这些蛋白对应激颗粒动态变化产生的影响，结果显示 YAP 能够促进应激颗粒解聚，并且这种调节作用并不依赖于经典的 Hippo 信号通路。

进一步通过质谱分析对 YAP 的相互作用蛋白组进行鉴定，发现在氧化应激条件下，YAP与TDP-43的相互作用显著增强。深入研究表明，YAP 不仅能对 TDP-43 凝聚体的动态平衡（包括形成与解聚过程）进行调节，还可以维持其凝聚物的内部流动性，进而有效防止细胞质中 TDP-43 凝聚体出现病理性固化。

最后，研究通过多层次实验验证了 YAP 功能与 ALS 病理进程的内在关联。生物信息学分析显示，ALS 患者脊髓组织中 YAP 的 mRNA 表达水平较健康对照组显著下调。采用免疫荧光染色技术对 ALS 患者大脑皮层进行分析，发现 YAP 与胞质内 pTDP-43 病理性聚集体呈现显著共定位现象；并且在原代皮质神经元实验中，YAP被证实能够拮抗TDP-43异常聚集产生的细胞毒性。更为关键的是，在过表达人源 TDP-43（hTDP-43）的 ALS 果蝇模型中，过表达 YAP 或其果蝇同源物 Yorkie，都能显著减轻过量 TDP-43 引发的神经毒性表型，这进一步证实了 YAP 在 ALS 中具备神经保护功能。

综上所述，该研究首次揭示了 YAP 在调控应激颗粒与 TDP-43 凝聚体动态平衡中的全新功能，为阐释应激颗粒的稳态维持机制提供了创新性视角。作为应激颗粒的新型调控因子，YAP 在 TDP-43 相关病理过程中扮演着关键角色，基于其作用机制的靶向干预策略，有望为 ALS 等难治性神经退行性疾病的防治开辟崭新路径。

该研究由厦门大学生命科学学院博士生张佳琪、中科院上海有机化学研究所博士后胡姣姣、厦门大学生命科学学院硕士生刘若谷共同完成，厦门大学生命科学学院王波教授、上海交通大学 Bio-X 研究院李丹特别研究员、厦门大学生命科学学院郑燚明课题组为通讯作者。中国科学院上海有机化学研究所刘聪课题组和厦门大学医学院杜丹课题组提供了关键技术支撑，研究得到国家自然科学基金项目等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01685-y

(文/图 王波教授、郑燚明教授团队)