2025年6月2日，我院黄佳良教授团队和中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆团队、戴建武团队合作在Nature Communications上发表了题为“Divergent combinations of enhancers encode spatial gene expression”的研究论文，该研究开发了eSpatial算法，通过整合空间基因表达和染色质可及性等多组学数据，系统揭示了不同增强子组合调控了空间特异性基因表达。

增强子作为基因表达的关键调控元件，在发育编程和疾病发生中发挥关键作用。传统单细胞多组学等技术虽然能够解析增强子的细胞异质性，但无法揭示其在复杂组织中的空间作用模式，这严重限制了我们对空间区域特异性基因表达调控机制的理解。近年来，空间组学技术的快速发展，特别是空间ATAC-seq等空间表观组学技术的突破，为系统解析增强子的空间表观遗传调控提供了有力工具。

eSpatial算法通过整合空间表观基因组与转录组数据，实现细胞类型鉴定、空间区域划分及增强子空间活性鉴定，从而解码增强子的空间调控机制。研究团队将eSpatial应用于不同物种、不同组织的空间表观组学数据集分析，包括小鼠胚胎和大脑，以及人类黑色素瘤和乳腺癌的肿瘤微环境样本，揭示了同一基因在不同空间区域可通过不同的增强子组合实现精确的表达调控的规律，并据此提出了“增强子空间密码（spatial enhancer code）”理论模型。为验证该理论的普适性，研究团队整合了VISTA数据库、Allen原位杂交（ISH）和H3K27ac MERFISH等公共数据集进行了验证。

例如，研究团队通过分析大脑皮层染色质可及性沿背腹轴（D-V）的空间分布，发现在 ITL23GL 兴奋性神经元亚型中，调控 Hlf 基因的增强子沿着背腹轴呈现出不同的空间可及性。这些结果揭示了增强子在同一细胞类型不同空间区域的特异活性，突破了传统单细胞多组学数据在细胞类型水平分析的局限（图2）。更重要的是，团队通过转基因报告系统和CRISPR/Cas9基因编辑技术，在小鼠体内验证了Atoh1基因在脊髓和后脑的表达分别由不同增强子组合驱动。这些数据有力地支持了“增强子空间密码”理论。

该研究突破了传统空间多组学数据分析的局限，实现了基因表达与染色质空间信息的深度整合分析，并提出了“增强子空间密码”理论模型，为深入理解发育、器官形成及肿瘤发生等生物学过程中基因表达的空间特异性调控提供了重要的理论基础。

该研究由厦门大学生命科学学院博士生洪丹妮和硕士生刘家茂、中国医学科学院生物医学工程研究所研究员舒慕娅共同完成。细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院黄佳良教授与中国科学院遗传与发育生物学研究所陆发隆研究员和戴建武研究员为论文通讯作者。该研究由国家自然科学基金、国家重点研发计划、中央高校基础研究基金以及厦门大学汪德耀优秀研究生奖学金等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60482-1

(文/图 黄佳良教授团队)