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大鼠戊型肝炎病毒(rat hepatitis E virus,简称HEVrat)属于戊型肝炎病毒科的罗卡属鼠类种(Rocahepevirus ratti)基因1型,早期研究显示该病毒在大鼠种群中广泛传播。2017年,研究人员首次观察到HEVrat能够感染人类并引发肝炎(Emerg Infect Dis, 2018),表明其具有潜在的人畜共患性并因此受到广泛关注。截至2025年3月,亚洲及欧洲地区已陆续报告37例HEVrat感染病例,提示该病毒对人类的感染并非罕见个案,溢出感染仍持续发生。然而,HEVrat在人群中的既往感染情况一直缺乏适合的检测方法,导致无法对该病毒在人群中的溢出风险及致病性进行有效的评估。造成这一现状的最主要原因之一在于,相较于人群中主要传播的戊型肝炎病毒帕斯拉属巴拉扬尼种(Paslahepevirus balayani,简称HEVb),HEVrat的衣壳蛋白同源性约为55%。两种抗原与既往暴露人群血清的反应性存在明显异质性,同时又存在一定的交叉反应性(J Hepatol,2021;JHEP Rep,2023),这使得通过简单的抗原反应性,难以准确区分HEVrat与HEVb的既往暴露人群。
2025年4月29日,夏宁邵、郑子峥教授团队在Nature Communications上发表题为Substantial spillover burden of rat hepatitis E virus in humans的研究论文。
该研究开发了基于抗原竞争法的“区分抗体应答激发 (Distinguishing Antibody Response Elicitation,DARE)”的检测路线(图1A)。该技术分别使用两种病毒衣壳蛋白偶联的磁珠,通过与底板包被的衣壳蛋白竞争血清中IgG的结合,定量化衡量两种病毒衣壳蛋白的既往暴露权重。并利用衣壳抗原免疫的小鼠血清以及既往感染的沙鼠血清,初步建立了评估既往暴露情况的标准化流程及合理可判别阈值(图1B)。
图1 建立识别HEV抗体应答的DARE方法(A)、应用于大人群的标准化流程及合理可判别阈值(B)
基于新开发的DARE技术,研究团队对来自我国的两组人群标本进行了分析。第一组标本来自生物多样性热点地区云南省的医院就诊人群,第二组标本来自HEVb较高发的东部沿海地区江苏省的体检人群。研究数据显示,在排除部分难以判别的阈值灰区标本后,云南省标本中HEVrat潜在暴露率达到26.59%(230/865),明显超出预期;而江苏省标本的HEVrat潜在暴露率为1.08%(13/1196),两组数据形成了鲜明对比(图2)。这表明在云南省,HEVrat向人群的感染溢出可能已较为普遍。从HEVb的暴露情况来看,云南省与江苏省标本的潜在暴露率分别为29.24%(253/865)与38.96%(466/1196),与国内既往研究数据高度吻合,也进一步支持了前述研究结果的可靠性。
图2 第一组和第二组人群中HEVrat和HEVb的既往暴露率
此外,研究团队还在云南省标本中检出了6份HEVrat RNA阳性标本,提示存在现症感染。值得注意的是,这6例对象均非因肝炎就诊,并且仅有1例出现ALT的轻度升高(约90 IU/L)、但未伴随有其他肝炎症状。核酸测序结果显示,上述人来源HEVrat病毒基因与云南本地分离大鼠来源毒株rat-1d高度相似(同源性99.35–100%)(Virus Res, 2024)。后续对来自两省的ALT异常人群样本的核酸分析显示,虽均检测到了HEVb核酸阳性,但未发现HEVrat核酸阳性,表明在两地肝炎患者群体中,相较于HEVb,HEVrat的现症感染可能并不常见。这一系列结果提示在云南省所发现的HEVrat向人群的溢出感染似乎尚未造成显著的肝炎相关疾病负担。
综上所述,该研究建立了能有效区分HEVrat与HEVb既往暴露的DARE方法,并通过我国有限地区的样本发现HEVrat的既往暴露风险可能远超此前认知,其人兽共患风险值得持续关注。同时,该研究结果也表明我国戊型肝炎负担仍以HEVb为主,HEVrat的整体致病风险仍需持续对其开展动态监测,以便及时主动应对潜在的突发公共卫生风险。
该研究由厦门大学陈子豪、李光辉,勐海县人民医院王利凤,勐海县疾病预防控制中心张永德完成。厦门大学夏宁邵教授、郑子峥教授,复旦大学公共卫生学院陆一涵,北京大学基础医学院王麟为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、重大新药创制科技重大专项、中国博士后科学基金、中国医学科学院创新单元项目、福建省自然科学基金、上海市市级科技重大专项、中央高校基本科研业务费专项资金等项目的支持。同时,该研究得到了香港大学微生物系Siddharth Sridhar教授、大理大学公共卫生学院尹家祥教授的大力帮助。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-59345-6
(文/图 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学))