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林圣彩课题组发现癌基因Src直接结合并磷酸化lipin-1导致乳腺癌进展和恶化

发布时间:2020-11-21来源: 点击数:

近日,我院林圣彩教授团队在Nature Communications杂志上在线发表了题为“Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy”的研究论文。该论文揭示了臭名昭著的原癌基因Src通过直接结合并磷酸化lipin-1(一种磷脂酸磷酸化酶,在脂质代谢中具有重要作用),以增强其酶活性,从而加速甘油酯的合成速率,进而促进乳腺癌的发生发展。

林圣彩教授团队对lipin-1的研究始于GSK3-TIP60-ULK信号轴在生长因子缺乏的情况下能诱导细胞自噬发生的发现(Science, 2012)。在Science的工作中,该团队发现TIP60的86位丝氨酸位点的磷酸化修饰是细胞代谢调控的一个关键事件。因此,他们在这项工作之后立即构建了该位点的基因突变的基因敲入小鼠。该团队发现,表达TIP60的活性下降的该突变体的敲入小鼠能显著抵御肥胖,而且带有该突变的雌鼠也因为乳汁中脂肪含量下降而无法哺育幼崽。而脂肪酸能促使乙酰转移酶TIP60乙酰化lipin 1,并增强其lipin 1向内质网转运,导致脂肪合成速率增强(Nature Communications, 2018)。与此同时,该团队意外发现原癌基因Src竟然也在lipin-1的互作蛋白名单中。

Src基因是哺乳动物中发现的第一个原癌基因,其编码的蛋白是一个酪氨酸激酶,在促进乳腺癌、肺癌等诸多肿瘤的发生、进展和恶化中起着重要的作用。代谢模式的转变是肿瘤细胞的重要特征之一,包括肿瘤细胞普遍嗜糖,部分肿瘤细胞嗜谷氨酰胺,以及肿瘤细胞常常通过提高脂肪酸从头合成和摄入来满足其快速分裂的需求。而对于乳腺癌细胞而言,脂代谢对其影响可能尤为重要,因为乳腺癌细胞被大量位于乳腺的脂肪细胞包围,其所处的微环境包含了大量由脂肪细胞通过甘油三酯循环产生的脂肪酸及脂肪细胞分泌的脂肪因子。

在这项研究中,研究团队发现Src能够承接生长因子和肥胖微环境相关的因子如胰岛素和瘦素的信号,通过直接磷酸化lipin-1,增强其催化合成甘油脂的活性,提高细胞摄入的脂肪酸向甘油脂尤其是磷脂转化。进一步实验表明,Src磷酸化lipin-1能够加速乳腺癌细胞生长,促进小鼠模型中肿瘤的进展和转移。在临床乳腺癌样本中lipin-1的磷酸化水平显著升高,且与患者的肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤复发时间和患者存活率等密切相关。

总体来说,这项研究不但做出了对脂肪合成途径的调控机制的又一重要发现,还揭示了原癌基因Src可以承接癌细胞内外的活化信号,通过lipin-1为媒介重塑癌细胞脂代谢,使得肿瘤细胞具有增殖和转移的优势。这是林圣彩教授团队继发现了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶,限制膳食脂肪在肠道的吸收这一机体内在的抵御肥胖的机制(Cell Metabolism, 2018),和乙酰转移酶TIP60通过乙酰化lipin-1使其转移到内质网上调控脂肪合成的分子机制(Nature Communications, 2018)之后,在甘油脂合成调控的又一个重要机制性发现。

该研究由厦门大学生命科学学院、广州医科大学第五附属医院、第四军医大学西京医院和中山大学孙逸仙纪念医院等单位合作完成,厦门大学生命科学学院博士后宋林涛和广州医科大学第五附属医院刘志华教授为该论文的共同第一作者。该研究也得到了国家自然科学基金,中央高校基础研究项目和中国博士后科学基金等的资助。

图:在内外刺激下,Src通过磷酸化lipin-1提高脂质合成而促进乳腺进展和恶化的模式图


文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-19694-w

(文/图 林圣彩课题组)