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俞春东课题组在Theranostics发文报道JMJD2D抑制p53信号通路的新机制

发布时间:2020-07-13来源:生命科学学院 点击数:

2020712,细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院俞春东教授课题组和厦门大学医学院李文岗教授课题组在《Theranostics》在线发表题为“Demethylase-independent function of JMJD2D as a novel antagonist of p53 to promote Liver Cancer initiation and progression”的研究论文。该研究表明组蛋白去甲基化酶JMJD2D可以通过抑制p53信号通路以及激活Wnt/b-catenin信号通路来促进肝癌的发生和进展。

该研究发现:与癌旁组织相比,JMJD2D的表达在人肝癌标本中显著上调,并且这种高表达与患者的不良预后呈正相关。下调JMJD2D的表达可抑制肝癌细胞增殖和异种移植瘤的生长,增强肝癌细胞对化疗药物诱导凋亡的敏感性,以及促进细胞周期抑制因子p21和促凋亡基因PUMA的表达。在遗传学上,JMJD2D敲除抑制了DEN诱导的小鼠肝癌的发生和发展。敲除抑癌基因p53显著降低了JMJD2D下调对细胞增殖、凋亡以以及p21PUMA表达的影响,提示JMJD2D可以通过抑制p53信号通路来促进肝癌细胞的增殖和成活。机制上,JMJD2D直接与p53蛋白的DNA结合结构域相结合,以不依赖去甲基化酶活性的方式抑制p53在其靶基因p21PUMA的启动子上募集,进而抑制p53的转录活性。这些结果表明JMJD2D是一种新型的p53拮抗分子,其对p53的拮抗作用不依赖于去甲基化酶的活性。另外,JMJD2D可以以去甲基化酶活性依赖的方式激活Wnt/β-catenin信号通路来促进肝癌细胞的增殖。

既往对JMJD2D的研究是聚焦在“JMJD2D作为组蛋白去甲基化酶特异性激活基因转录”这一概念上,因而目前发展的JMJD2D小分子抑制剂均多是针对其酶活性的。我们的研究发现了一种JMJD2D促进肿瘤发展新的分子机制:即JMJD2D以非酶活依赖的方式直接与p53蛋白的DNA结合结构域相结合,这种相互作用可以有效的封闭p53蛋白与其特异性DNA的结合,进而抑制多种p53靶基因的表达。因此开发能够下调JMJD2D表达或阻断JMJD2Dp53相互作用的JMJD2D抑制剂可能是恢复野生型p53在肝癌中转录活性的治疗新策略。

厦门大学医学院博士后李明、厦门大学生命科学学院博士邓远和卓明辉为本文的共同第一作者;厦门大学生命科学学院俞春东教授和厦门大学医学院李文岗教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然基金委、科技部重大研究专项和厦门大学附属翔安医院科研经费的资助。

原文链接:https://www.thno.org/v10p8863.htm

(生命科学学院)