ENGLISH

检测到您当前使用浏览器版本过于老旧,会导致无法正常浏览网站;请您使用电脑里的其他浏览器如:360、QQ、搜狗浏览器的极速模式浏览,或者使用谷歌、火狐等浏览器。

下载Firefox

邓贤明教授课题组在《EMBO Mol Med》合作发文报道新一代ALK抑制剂克服一、二代ALK抑制剂产生的非小细胞肺癌临床耐药突变

日期: 2021-12-02

2021年11月30日,细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在《EMBO Molecular Medicine》上合作发表题为“A new ALK inhibitor overcomes resistance to first- and second-generation inhibitors in NSCLC”http://doi.org/10.15252/emmm.202114296)的研究论文,首次报道了新一代ALK抑制剂XMU-MP-5,它有效克服第一代、第二代ALK抑制剂所产生的非小细胞肺癌临床耐药突变。这项研究为新一代ALK靶向药物研发提供了全新的先导化合物,有望为ALK抑制剂临床耐药的患者带来新希望。

染色体重排产生的融合基因EML4-ALK是引发非小细胞肺癌的重要致癌基因之一。从2011年FDA批准Crizotinib作为第一代EML4-ALK的小分子抑制剂上市开始,目前临床上使用的ALK抑制剂取得了显著的临床疗效,但随着用药时间的延长,病人不可避免地产生了对现有药物的耐药突变。邓贤明教授课题组基于自主构建的聚焦化合物库,利用蛋白结构导向的化合物设计和靶向细胞毒高通量筛选平台,获得了一个具有高活性和高选择性的ALK抑制剂XMU-MP-5,它能够在细胞和移植瘤模型中均有效抑制EML4-ALK驱动的肿瘤生长。结构生物学研究揭示了XMU-MP-5与ALK激酶区结合的新模式,为其克服已知临床耐药突变提供了可能。令人惊喜的是,XMU-MP-5能够有效克服第一代和第二代ALK抑制剂所诱导的临床耐药突变,尤其是ALKL1196M和ALKG1202R。利用原位原发的EML4-ALK及其突变的小鼠肺癌模型,进一步证实了XMU-MP-5具有优异的体内药效,能够使小鼠肺部肿瘤显著消退。该研究为发展新一代的ALK靶向药物提供了重要的先导化合物,有望用于解决现有ALK抑制剂在临床使用中产生的耐药问题。

该论文由厦门大学生命科学学院、暨南大学生命科学技术学院、北京大学基础医学院、上海交通大学国家转化医学中心等单位合作完成,共同第一作者博士生鲁岳、黄晓星负责化合物的筛选和活性表征,博士生庄仲极负责该系列化合物的设计、合成与优化,张建明教授、云彩红教授、陈良教授和邓贤明教授为共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费等的资助。

【邓贤明教授团队简介】

邓贤明教授团队针对重大疾病相关通路和靶标,围绕“新颖激酶”开展创新药物发现研究。近五年相关成果以通讯作者(或共同通讯)发表在CellSci. Transl. Med.J. Exp. Med.Nat. Commun.Cancer Res.J. Med. Chem.等杂志,6项专利成果实现技术转让。

原文链接:http://doi.org/10.15252/emmm.202114296

(图/文邓贤明课题组)

上一篇:肖能明课题组在Science Advances发文揭示线粒体代谢促进效应CD8+ T细胞分化的新机制

下一篇:韩家淮课题组揭示NLRC4炎症小体过度激活可通过三种细胞死亡通路导致小鼠死亡