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欧阳高亮教授课题组在《Cell Reports》发表论文揭示细胞外基质蛋白Periostin促进B细胞急性淋巴细胞白血病发病的机制

发布时间:2019-02-14来源:生命科学学院点击数:185

骨髓微环境可调节造血干细胞及前体细胞功能,同时也参与调控白血病的发生发展。已有文献报道骨髓微环境中的间充质基质细胞(BM-MSCs)在维持造血干细胞和前体细胞功能中起关键作用,BM-MSCs细胞还可通过分泌细胞因子、生长因子及细胞外基质蛋白来促进白血病细胞的增殖、存活及粘附进而加速白血病的发生发展。因此骨髓微环境中的BM-MSCs有望成为临床治疗白血病的新靶标。

B细胞急性淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemiaB-ALL)是一种造血细胞恶性增殖性疾病,是一种儿科最为普遍的恶性肿瘤。细胞外基质蛋白PeriostinPOSTN)在多种实体瘤的肿瘤微环境中发挥重要功能,但关于POSTN蛋白与血液性疾病的研究鲜有报道。欧阳高亮课题组与付国课题组的前期合作研究已经发现POSTN蛋白在人及小鼠B-ALL骨髓组织中高表达,POSTN蛋白在B-ALL发生发展过程中发挥重要功能(Ma Z, et al. Leukemia, 2017),但对POSTN是如何促进B-ALL发生发展的分子机制并不清楚。

25日,我院欧阳高亮教授课题组在Cell Reports上发表了题为Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell-Derived Periostin Promotes B-ALL Progression by Modulating CCL2 in Leukemia Cells的研究论文,揭示了细胞外基质蛋白POSTN调控B-ALL发生发展的分子机制。

在该项研究中,研究人员发现B-ALL骨髓组织中高表达的POSTN蛋白主要由BM-MSCs细胞分泌而来,且BM-MSCs细胞分泌的POSTN蛋白在体外可以促进B-ALL细胞的增殖和粘附;缺失POSTNBM-MSCs细胞的促进B-ALL细胞皮下成瘤的能力明显下降。通过细胞因子芯片分析发现,CCL2的表达受BM-MSCs细胞分泌POSTN蛋白的调控。敲低B-ALL细胞中CCL2的表达可下调BM-MSCs细胞POSTN的表达,并抑制B-ALL的发生。进一步研究发现,POSTN蛋白可通过Integrin-ILK-NF-κB通路促进B-ALL细胞中CCL2的表达分泌,而CCL2重组蛋白则可通过激活STAT3增加BM-MSCs细胞POSTN蛋白的表达分泌。该研究表明,B-ALL细胞可通过CCL2-CCR2-STAT3信号通路促进BM-MSCs细胞表达POSTN,而BM-MSCs细胞来源的POSTN又可通过激活B-ALL细胞中Integrin-ILK-NF-κB-CCL2信号通路来促进B-ALL细胞的增殖与粘附,也就是说BM-MSCs细胞分泌的POSTN蛋白和B-ALL细胞分泌的CCL2蛋白可通过相互调节促进B-ALL的发生发展,该研究将为进一步阐明白血病肿瘤细胞与基质细胞之间的相互作用机制以及靶向BM-MSCs或者骨髓微环境来治疗白血病提供实验依据。 

该研究由我院与湖南师范大学医学院等单位合作完成,我院博士生马振玲、硕士生赵雪丽和博士生邓明姣为共同第一作者,欧阳高亮教授和湖南师范大学刘如石教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作获得了国家自然科学基金、细胞应激生物学国家重点实验室开放课题等资助。

论文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30043-9

(生命科学学院)