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韩家淮教授课题组与李勤喜教授课题组在《Cell Reports》杂志发表论文,揭示致癌代谢物 2-HG 通过下调 RIP3 表达从而抑制细胞坏死,促进肿瘤生成的机制

发布时间:2017-05-31来源:生命科学学院点击数:1760

      2017年5月31日,国际知名学术刊物《Cell Reports》在线发表了韩家淮教授课题组和李勤喜课题组的最新合作研究成果“2-HG Inhibits Necroptosis by Stimulating DNMT1-Dependent Hypermethylation of the RIP3 Promoter”,揭示了IDH1 R132突变体产生的致癌代谢物2-HG会促进DNMT1与RIP3启动子区域的结合,导致RIP3启动子上DNA甲基化水平的提升及RIP3表达量的下调,最终抑制细胞坏死的发生的分子机制。

      异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)在三羧酸循环中负责将异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸。然而有研究证明,在一些临床肿瘤样品中会发生IDH的突变,这种突变型的IDH会产生一种新的小分子代谢产物:羟戊二酸(R(2)-2-hydroxyglutarate,2-HG)。2-HG被证明具有影响细胞分化、促进肿瘤生成、生长和侵袭的能力。

      程序性细胞坏死是细胞内一种受严格调控的细胞死亡方式,它参与到机体的多种病理过程中,比如细菌和病毒感染,或者动脉粥样硬化等无菌损伤导致的炎性病变,因而受到学术界的广泛关注。此外,细胞坏死还被认为可能是抵御肿瘤形成的屏障。

      韩家淮教授和李勤喜教授研究团队的成员发现,两株不同基因型的小鼠成纤维细胞(IDH野生型和突变型的MEF)对细胞坏死的敏感程度不同。经过一系列的分子机制的探究,该研究团队证明了,IDH突变型细胞中细胞坏死的抑制是由于关键蛋白RIP3的表达量下调引起。而这种表达量的下调作用是通过表观遗传调控的方式实现的,即在IDH1突变细胞中会积累大量的2-HG,2-HG会增强DNMT1与RIP3启动子区域的结合能力,提升RIP3启动子上DNA的甲基化水平,导致RIP3表达量的下调,最终抑制细胞坏死的发生。此外,裸鼠移植成瘤实验也证明,在IDH1突变细胞中发生的RIP3表达下调的现象是该种细胞抵御细胞坏死、促进自身成瘤的一种机制,进一步表明了RIP3的抑癌作用。

      该研究工作提出了一种新的由2-HG介导的生理机制方面的调控作用,这种由IDH1突变所引起的对细胞坏死的抵御会提升初期癌细胞的存活概率,最终会导致肿瘤的形成。

      杨镇滔、江彬、王燕为该论文的共同第一作者。该项研究得到了973计划和国家自然科学基金委员会重点和重大研究计划项目的经费支持。论文提出的模式图如下:

      全文链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30637-X

     (生命科学学院)